Michael, Bellick, T-Bag et Mahone se retrouvent derrière les barreaux à Sona, une prison de haute sécurité au Panama. Sara Tancredi et LJ Burrows se sont fait capturer par le Cartel. Pour délivrer son neveu et sa petite amie, Michael doit faire sortir de prison James Whistler, qui a l'air d'avoir des liens avec l'organisation. Michael doit donc organiser un nouveau plan d'évasion, mais cette fois, il n'a rien prévu, et la prison est beaucoup plus protégée extérieurement que celle de Fox River. Le chef de cette prison est un prisonnier, Lechero. Il surveille ce qui se passe dans la prison et a établi des règles que les détenus se retrouvent contraints à suivre. Car dans cette prison, il n'y a aucune police, les prisonniers sont seuls, entre eux-mêmes : les gardes se contentent en effet de surveiller le périmètre extérieur, depuis une émeute qui se serait produite un an avant l'incarcération de Michael…
Épisode 1
À Sona, Michael se met à dos le criminel qui fait la loi dans la prison. À l'extérieur, Lincoln recherche Sara, avec des conséquences catastrophiques.
Épisode 2
Michael essaie d'assurer la sécurité du prisonnier James Whistler dont sa liberté dépend. Quant à Lincoln, il enquête sur Sofia.
Épisode 3
Après une série de contretemps, Michael finit par découvrir Whistler qui lui apprend la vérité. De son côté, Lincoln s'efforce de sauver Sara et L.J.
Épisode 4
À Sona, Mahone est sujet à des hallucinations, T-Bag monte en grade dans la prison, et Michael conçoit un nouveau plan d'évasion.
Épisode 5
Alors que Michael est à deux doigts de l'évasion, un nouveau détenu, qui semble connaître le passé de Whistler, fait son entrée en prison.
Épisode 6
La tentative d'évasion est compromise lorsque Whistler est accusé de meurtre. Mahone se voit offrir un marché intéressant, et Lincoln et Sofia doivent droguer un gardien.
Épisode 7
Une valse des allégeances s'engage à l'occasion du combat à mort entre Michael et Whistler, et le pouvoir de Lechero est sérieusement mis à mal.
Épisode 8
Susan, dans un dernier effort désespéré pour sortir Whistler de Sona, met tout le monde en danger.
Épisode 9
À Sona, un nouveau maton place Michael à l'isolement, avant de lui redonner espoir. Par la suite, Mahone et T-Bag se joignent aux détenus candidats à l'évasion.
Épisode 10
Michael, Mahone, Whistler et Lechero essaient de s'enfuir par le tunnel, tandis que Sofia découvre un portefeuille caché dans le sac de Whistler.
Épisode 11
Alors que Michael met le point final à son plan d'évasion, ses acolytes se retournent contre lui. De son côté, Whistler envisage la trahison quand Sofia est menacée.
Épisode 12
Michael, Whistler, Mahone et McGrady échappent enfin à l'enfer de Sona, mais leur plan est compromis et l'échange tourne court.
Épisode 13
Parmi les rebondissements du dernier épisode de la troisième saison, L.J. et Whistler sont échangés, et les machinations de T-Bag finissent par porter leurs fruits.